Lactate neuroprotection in neonatal hypoxia-ischemia : Lactate and hypothermia : a dual approach for neuroprotection in neonatal hypoxia-ischemia
Neuroprotection du lactate dans le cadre de l'hypoxie-ischémie néonatale : Lactate et hypothermie : une double approche pour la neuroprotection dans l'hypoxie-ischémie néonatale
Résumé
Since the introduction of the astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS) concept by Pellerin and Magistretti in 1994, it has been proposed that lactate produced by astrocytes via glycolysis is transferred to neurons as a preferred energy substrate. More recently, the critical role of ANLS in brain activation and its associated functions has been demonstrated in vivo. Given that lactate is essential for neuronal activity, the question arises: could it also be neuroprotective in conditions characterized by cerebral energy deficits? To address this question, we used a neonatal hypoxia-ischemia (NHI) model, a leading cause of mortality and subsequent disabilities in infants. NHI results in brain lesions due to a significant reduction in oxygen (O2) and glucose supply. Currently, the only clinical treatment is moderate therapeutic hypothermia (TH), which helps limit the neurological damage caused by NHI. However, nearly half of the affected newborns do not respond favorably to this treatment. Research conducted by our team using an NHI rat model demonstrated that lactate administration has neuroprotective effects. The aim of my thesis was to determine whether lactate administration is compatible with HT following an NHI event and to compare the effects of combining these two therapies with HT alone. To achieve this goal, my thesis was structured around three main objectives:1.Development of a hypothermia protocol in an NHI rat model: This was done to identify optimal treatment conditions. Three hypothermia durations (2 h, 3 h, and 5 h) post-NHI were compared through longitudinal monitoring of brain damage using MRI (Bruker 4.7T) and various behavioral tests. Histological and immunohistochemical analysis were also conducted to provide complementary insights.2.Evaluation of the therapeutic potential of lactate combined with hypothermia: The neuroprotective effects of this combination were compared to TH alone. The optimal window for lactate administration was also established. The molecular mechanisms underlying these neuroprotective effects were investigated using Western blot analysis. Additionally, the impact of lactate on neuroinflammation was examined by evaluating its role in modulating microglial phenotypes in vitro.3.Assessment of the safety of lactate administration on neonatal blood parameters: This was conducted through a retrospective study of preterm infants who received sodium L-lactate infusions.Our findings clearly indicated that 2 hours of TH were sufficient to reduce brain lesion volumes and achieve optimal performance in behavioral tests. Moreover, lactate administration combined with TH proved to be more neuroprotective than TH alone. Finally, in the retrospective study, sodium L-lactate infusion in preterm infants did not increase lactatemia or disturb other blood parameters.In conclusion, lactate administration is neuroprotective in the context of NHI, even when combined with TH, and is safe for preterm infants, even when lactatemia is already elevated. These results suggest promising potential for clinical pediatric applications.
Depuis l'introduction du concept de la navette lactate entre astrocyte et neurone (ANLS, pour astrocyte-neuron lactate shuttle) par Pellerin et Magistretti en 1994, il a été proposé que le lactate produit par les astrocytes (via la glycolyse) soit transféré aux neurones en tant que substrat énergétique privilégié. Très récemment, le rôle crucial de cette ANLS dans l’activation cérébrale et les fonctions associées a été démontré in vivo. Si le lactate est essentiel à l’activité neuronale, pourrait-il être neuroprotecteur dans des pathologies caractérisées par un déficit énergétique cérébral ? Pour répondre à cette question, nous avons utilisé un modèle d’hypoxie-ischémie néonatale (HIN), une pathologie qui touche 1 à 6 ‰ des nourrissons. Elle résulte d'une diminution du flux sanguin au niveau du cerveau du nouveau-né, entraînant une réduction des apports en oxygène (O2) et en glucose. À ce jour, la seule prise en charge clinique est l'hypothermie thérapeutique (HT) modérée, qui permet de limiter les séquelles neurologiques induites par cette pathologie, mais près d’un nouveau-né sur deux n’y répond pas favorablement.Les travaux de l’équipe ont montré, sur un modèle d’HIN chez le rat, que l’administration de lactate avait un effet neuroprotecteur. L’objectif de ma thèse était de déterminer si cette administration de lactate était compatible avec l’HT après un accident d’HIN, et de comparer les effets de la combinaison de ces deux thérapies à ceux de l’HT seule. Pour atteindre cet objectif, ma thèse s’est articulée autour de trois volets :1. La mise en place d’un protocole d'hypothermie dans un modèle d’HIN chez le rat afin de déterminer les conditions optimales de traitement. Trois durées d’hypothermie (2 h, 3 h et 5 h) post-HIN ont été comparées grâce à un suivi longitudinal des dommages cérébraux mesurés par IRM (Bruker 4,7T) et divers tests comportementaux. Des analyses histologiques et immunohistochimiques ont été réalisées pour compléter ces observations.2. Le potentiel thérapeutique des injections de lactate couplées à l’hypothermie a été comparé aux effets neuroprotecteurs de l’HT seule. La fenêtre optimale pour l'administration du lactate a également été déterminée. Les mécanismes moléculaires impliqués dans ces neuroprotections ont été étudiés par Western blot. Afin de caractériser l’impact de l’administration du lactate dans la neuro-inflammation, son rôle dans la modulation phénotypique des microglies a été évalué in vitro.3. Enfin, dans l’objectif final d’un transfert vers la clinique, l’innocuité de l’administration de lactate sur les paramètres sanguins des nouveau-nés a été vérifiée à travers une étude rétrospective chez des prématurés ayant reçu une perfusion de L-lactate de sodium.Nos résultats ont suggéré que 2 h d’HT suffisaient pour réduire les volumes de lésions cérébrales et obtenir des performances optimales lors des tests comportementaux. De plus, l’administration de lactate couplée à l’HT s’est avérée plus neuroprotectrice par rapport à l’HT seule. Enfin, dans de l’étude rétrospective, la perfusion du L-lactate de sodium chez les bébés prématurés n’a entrainé ni d’augmentation de la lactatémie ni perturbation des autres paramètres sanguins.En conclusion, l’administration du lactate est non seulement neuroprotectrice dans le cadre de l’HIN, même lorsqu'elle est associée à l’HT, mais aussi bénéfique chez les nouveau-nés prématurés, même en présence d’une lactatémie déjà élevée. Ces résultats ouvrent la voie à une application en pédiatrie clinique.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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